乙肝在研新药ALG-125755，非临床数据，显著改善对表面抗原敲低，美国临床阶段生物制药公司Aligos Therapeutics，在2021年欧洲肝脏线上数字大会上宣布了旗下在研乙肝新药ALG-125755临床前研究结果。结果表明，这是一种针对乙肝病毒的小干扰RNA（siRNA），可以有效地抑制乙肝病毒细胞模型和AAV-HBV小鼠模型中的乙肝表面抗原（HBsAg）分泌。
这是一种还没有进入临床研究的在研乙肝药物，ALG-125755。本届欧肝会上，研究人员主要介绍了它在动物模型中，非临床研究数据和结论。研究人员认为，目前慢性乙肝患者的主要抗病毒方法，还无法降低乙肝表面抗原水平，这一指标是实现功能性治愈HBV的关键必要指标。
HBV siRNA疗法，当前已被全球科学家证明，可以有效降低慢性乙肝患者的表面抗原水平。在这项研究当中，我们对不同的HBV siRNA序列应用了多种稳定化学物质，其中包括独特的封端，并在AAV-HBV小鼠模型血清中，显著改善了对乙肝表面抗原水平的敲低深度和持续时间。它是一种利用这些化学物质的siRNA ALG-125903的GalNAc共轭形式，被我们选择用于进一步开发。
研究人员针对HepG2.2.15 细胞、常用乙肝病毒基因型D细胞模型、包含整合部分乙肝病毒基因组的PLC/PRF/5细胞和人原代肝细胞（PHH）活HBV感染模型中，HBsAg释放对HBV siRNA进行分析。使用了Lipofectamine® RNAiMAX转染试剂，转染未结合的siRNA。对于PHH细胞，在siRNA转染前的4天，以200 MOI (ge) 感染HBV。
通过酶联免疫法（ELISA）定量测定分泌的乙肝表面抗原（HBsAg）。在AAV-HBV小鼠模型中，每5天将与GalNAc结合的HBV siRNA进行皮下（SC）给药并收集血液，这主要用于对乙肝表面抗原和谷丙转氨酶（ALT）的评估。
结果表明，ALG-125755以小HBsAg开放阅读框中的HBV基因组的高度保守区域为目标，可以切割4个HBV转录本，包括编码HBsAg的2.4 kb和2.1 kb转录本。该序列被证明与HBV基因型A至J具有≥99%的同源性。在HepG2.2.15细胞模型中，ALG-125903在抑制乙肝表面抗原释放方向的EC50为24 pM。
该序列还在HBV感染的PHH和PLC/PRF/5细胞中，显示出类似的效力。以单次5毫克/千克皮下给药ALG-125755，可以将AAV-HBV小鼠模型血清中的乙肝表面抗原降低1.5 log10 IU/mL，相比未优化的亲本高出0.5 log10 IU/mL。ALG-125918含有另一种HBV siRNA反义链的新型端帽，在单次皮下注射5毫克/千克后，对其母体的乙肝表面抗原减少量，最大提高了0.5 log10 IU/ml。
重要的是，经过这种修改优化后，显著提高了对乙肝表面抗原的持久敲低，在AAV-HBV小鼠中，单次给药后可以稳定90天。研究人员给出结论是，一系列包含独特优化稳定模式和新型化学物质的多种新型GalNAc偶联HBV siRNA序列，它们在AAV-HBV小鼠模型中，都显示出对乙肝表面抗原显著且持久地敲低！其中，Aligos公司已经选择ALG-125755，对其进一步开发（PO-1196）。
小番健康结语：这是全球比较具有代表性的siRNA药物的临床前研究结果。在这一系列HBV siRNA中，Aligos公司选择了ALG-125755，对其进行后续开发，它目前还在临床前研究阶段，还没有进入临床试验。
以上非临床研究结果，旨在说明该公司经过优化后的HBV siRNA，在细胞模型和AAV-HBV小鼠模型中，可以改善并提高了对乙肝表面抗原水平的持续敲低！特别提醒，新药物在非临床动物实验中取得的良好结果，不表示在人体临床试验中也可以取得同样结果。返回搜狐，查看更多