煜森资本：罕见病新锐Ultragenyx的产品和研发管线！Ultragenyx 是一家成立于2010年的专注于罕见病药物研发与商业化美国生物技术公司，其核心关注的领域是那些严重的，目前仍存在巨大未满足临床需求的罕见或者超罕见遗传性疾病。今天就让我们来扒一扒它上市的产品和研发管线。Ultragenyx预计未来5年可以带来接近10亿美元的收入。
MEPSEVII于2017年11月在美国获批上市。该药是一种重组人溶酶体β葡萄糖醛酸酶 (酶替代疗法)，用于儿童和成年人黏多糖贮积症VII型 (MPS VII，斯莱综合征【Sly syndrome】) 的治疗。
黏多糖贮积症 (mucopolysaccharidosis，MPS) 是一组复杂的、进行性多系统受累的溶酶体病，是由于降解糖胺聚糖的酶缺乏所致。黏多糖贮积症共分为7 型。黏多糖贮积症VII型是最罕见的溶酶体贮积症亚型之一，估计所有的发达国家中只有约200个病人，国内目前仍然缺乏大样本流行病学数据。VII型通常会导致多器官功能衰竭，广泛性骨骼功能障碍和死亡。
除了在美国，目前MEPSEVII还在欧盟、英国，巴西和墨西哥获批。2020年全年的销售额约1,534万美元，2019的销售额约为1,263万美元，增长率是21%。
XLH是一种罕见的、遗传性的、进行性的和终生的骨骼肌肉系统疾病。其病因是体内调磷因子FGF23产生过多或降解障碍，使循环中FGF23水平增加，导致肾脏排磷增多及低磷血症。估计所有的发达国家中有约48,000个病人，包含约36,000成人和12,000儿童。
在2020年6月，FDA批准了CRYSVITA的第二个适应症：2岁及以上的儿童及成人肿瘤性骨软化症的低磷酸盐血症 (FGF23相关)。
肿瘤性骨软化症通常是由产生过量FGF23的良性肿瘤所引起的，该病将会导致严重的低磷酸盐血症、骨折以及肌无力。一般首选的治疗方案是手术切除肿瘤，但对于某些患者，肿瘤无法切除或肿瘤切除后复发。对于这些患者仍然存在着巨大的未满足临床需求。估计所有的发达国家肿瘤性骨软化症的患者数量约为2,000-4,000。
除了在美国，目前CRYSVITA还在加拿大，欧洲地区 (欧盟、英国、瑞士等)，南美， 土耳其等地获批。2020年Ultragenyx的销售额约1.39亿美元 (这里仅计算Ultragenyx的商业区域，包括美国，加拿大，南美，土耳其等地，该产品由Ultragenyx和日本的协和发酵麒麟合作开发和商业化，欧洲区域的推广主要由协和发酵麒麟进行)。2019的销售额约为7,900万美元，增长率是76%。其年报中预估2021年的销售额 (Ultragenyx的商业区域) 可达1.8-1.9亿美元。
从全球来看，目前还没发现任何其他在临床开发中的化合物用来治疗XLH和TIO。现在大多数XLH的患儿都使用口服磷酸盐替代和/或维生素D治疗，这相对便宜，在某些国家可能会对CRYSVITA的商业化产生不利影响。
DOJOLVI于2020年6月在美国获批上市。该药是一种高纯度的、合成的7碳脂肪酸甘油三酯。它是一种中链、奇数碳脂肪酸，可作为能量来源及体内各反应的代谢产物的替代品，用来治疗儿童和成人长链脂肪酸氧化障碍 (Long-chain fatty acid oxidation disorders, LC-FAOD) 。
LC-FAOD是一组罕见的代谢性疾病，该病会抑制脂肪代谢，阻止脂肪转化为能量，并可能导致低血糖、肌肉撕裂、心脏以及肝脏疾病。估计所有的发达国家中有约8,000-14,000个病人。很遗憾国内尚无流行病学数据。
目前该产品只有在美国获批上市。在巴西和加拿大，Ultragenyx已经提交了上市申请。和EMA的讨论正在进行中。DOJOLVI 2020年全年的销售额约1,303万美元，2019的销售额约为330万美元，增长率是295%。(在确认产品收入的时候，Ultragenyx采用了“患者点名的方式【named patient basis】”，所以该产品在获批之前即有销售收入了)
目前Reneo制药 (一家临床阶段的制药公司，专注于开发治疗罕见线粒体疾病) 有一个管线候选药物，REN001目前正在进行Ib期研究，治疗LC-FAOD。没发现其他在临床开发中的化合物治疗该疾病。
这种疾病是由于肝脏葡萄糖-6-磷酸酶缺陷引起的，肝脏葡萄糖-6-磷酸酶是糖原和葡萄糖代谢中的必需酶。GSDIa患者的低血糖会危及生命。如果长期不治疗，患者可能会发生严重的乳酸酸中毒，肾功能衰竭，患者甚至有可能在婴儿期或儿童期死亡。目前的治疗方案还是饮食疗法和玉米淀粉。目前尚没有药物疗法获批。同时也没有发现有任何其他化合物在临床开发阶段治疗该疾病。GSDIa是最常见的遗传性糖原累积病，估计所有的发达国家中有约6,000名患者。国内尚无准确的流行病学数据。
I期/II期临床研究发现：所有受试者均减少了玉米淀粉治疗，同时维持或改善了血糖正常的时间。该药预计在2021年上半年启动III期临床 (研究纳入第一位患者)，III期研究预计会纳入50位患者并持续48周。研究设计会采用1:1的随机对照研究，对照药将会是安慰剂。主要研究终点是：减少口服葡萄糖替代疗法 (玉米淀粉)，同时通过动态血糖监测来了解血糖控制的情况。
DTX301同样是一种AAV8，同时也是一种临床候选基因治疗药物，用于治疗鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症 (ornithine transcarbamylase, or OTC, deficiency)。该病是尿素循环障碍中最常见的一种遗传性代谢病，是由于OTC基因突变导致的一种以高氨血症为主要表现的遗传代谢性疾病。OTC缺乏症患者会出现急性高氨血症发作，可导致住院、对认知及神经功能产生负面影响，甚至可导致患者死亡。估计所有的发达国家中有约10,000名患者，其中约80%可归为晚发型 (临床主要分为早发型和晚发型两种)。国内尚无准确的流行病学数据。
Kaleido Biosciences (一家临床阶段制药公司) 目前正在开发KB195，这是一种合成聚糖，临床试验处于II期，用于治疗尿素代谢循环障碍 (含OTC缺乏症)。另外，Arcturus therapeutics (一家专注于开发mRNA药物的临床阶段制药公司) 正在开发一种mRNA疗法ARCT-810，目前处于1b阶段，用于治疗OTC缺乏症。
DTX301在美国、欧盟和英国都已被授予孤儿药 (Orphan Drug Designation)。另外在美国还被授予快速通道认证。
I期/II期临床研究发现：2/3受试者 (9名受试者中的6名)出现了应答。应答持续2-3年且血氨水平持续良好控制。预计在2021年下半年启动III期临床 (研究纳入第一位患者)，III期研究预计会纳入50位患者并持续48周。研究设计会采用1:1的随机对照研究，对照药将会是安慰剂。主要研究终点是：血氨水平。
UX143是全人源性单克隆抗体，用于治疗成骨不全症 (脆骨病) (Osteogenesis Imperfecta, OI)。该病是由于多种致病基因突变导致骨基质蛋白数量减少或质量异常，从而引起以骨量低下、骨骼脆性增加和反复骨折为主要特征的骨骼疾病。严重的患者一生中可能经历数百次骨折，对健康和生活质量产生重大影响。目前尚无针对OI 致病基因突变的成熟有效的治疗方法，现有治疗仅为对症治疗，旨在增加骨密度、降低骨折率。估计所有的发达国家中有超过60,000名患者。但我国OI 的发病率/患病率尚有待进一步的流行病学调查。UX143在美国被FDA授予孤儿药及儿科罕见疾病称号，在欧盟被授予孤儿药称号并被纳入优先药物发展计划 (Priority Medicines Program, PRIME)。
IIb期临床研究 (开发标签研究，n=90) 发现：该药使骨密度增加，成骨及胶原生成的生物标志物Ⅰ型胶原氨基端延长肽 (P1NP) 改善，安全性来看，UX143耐受良好。预计将在2021年下半年开始儿童患者的II/III期研究。研究计划马上会定稿，该研究的目的是首先根据血清P1NP水平和安全性来确定最佳剂量。在确定剂量后，将会调整研究设计，使其成为III期研究，把15 - 24个月内骨折的减少作为主要终点，并将以此为依据提交上市申请。另外一项针对成年患者的关键研究也正在计划中。
DTX301是一种AAV9，同时也是一种临床候选基因治疗药物，用于治疗肝豆状核变性 (又称为Wilson Disease)。该病是一种常染色体隐性遗传病。由位于第13 号染色体的ATP7B 基因突变导致体内铜离子转运及排泄障碍，铜在肝脏、神经系统、角膜、肾脏等器官蓄积，出现一系列临床表现。如果铜在肝脏蓄积，患者会出现食欲不振和黄疸等症状，并可能发展为肝硬化，肝功能衰竭甚至死亡。肝豆状核变性可以通过减少铜的摄入或终身使用螯合疗法去除体内过量的铜来治疗，但由于一些接受治疗的患者出现了严重的副作用，因此目前仍存在巨大的未满足的临床需求。估计所有的发达国家中有超过50,000名患者。UX701在美国和欧盟已被授予孤儿药称号。另外在美国还被授予快速通道认证。
近年来，罕见病是药企乃至整个社会都很关心的话题。发达国家/地区 (例如美国和欧盟) 对罕见病和孤儿药都有很清晰的定义。举例简单说来：美国：患病人数少于20万的定义为罕见病，治疗罕见病的药物在开发阶段可被授予孤儿药称号 (另外，如果一种疾病的患者虽然超过20万，但合理的预期表明针对该疾病药物的研发和生产无法在后续商业化收回成本，针对该疾病的药物也可能被授予孤儿药称号)。
孤儿药称号除了可享受资助临床研究、税收优惠和审评费用减免外，还享受长达7年的市场独占 (欧盟是10年，然而如果可证明该产品有足够的利润而不需要维持市场独占的情况下，这个期限可能会减少到6年)。目前我国尚没有罕见病的严格定义，原因主要是由于国内尚缺乏详细的流行病学数据，而国外的疾病谱和我国并不相同，所以无法照搬国外数据。所以卫健委在2018年采用列名的方法发布了第一批罕见病目录并在2019年发布了针对这些罕见病的诊疗指南。
我国目前也不存在针对孤儿药的市场独占等优惠政策。原因主要还是考虑到目前国情，增加市场独占虽然会鼓励创新，但从另一方面来说肯定会影响药物可及性。另外，CDE从2018年11月起至今共发布了3批临床急需境外新药名单 (其中包含多种罕见病用药)，这些境外新药可免临床直接提出上市申请。这些举措都在帮助中国的罕见病患者可有药可用。
Ultragenyx的产品和研发管线均是罕见病药物，但遗憾的是，其研究尚没有覆盖中国/也没有在中国提交临床试验/上市申请。希望这些罕见病药可以早日进入中国，造福中国患者。
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